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你知道完整性的作用到底是什麼嗎₪✘?對過濾器和濾芯的要求又有哪些呢₪✘?

來源↟╃✘│:技術文章    釋出時間↟╃✘│:2021-05-31    瀏覽↟╃✘│:1898次
除菌過濾是從液體流中去除微生物╃•╃◕,而對產品質量沒有負面影響的過程☁◕◕▩。目的是提供系統的方法╃•╃◕,用於選擇和驗證液體除蓖過濾應用的醉適當過濾器☁◕◕▩。
直接攔截↟╃✘│:阻止直徑大於過濾器孔徑的微粒穿過過濾器☁◕◕▩。過濾器的下游↟╃✘│:過濾器的濾出液或出口處☁◕◕▩。
有效過濾面積↟╃✘│:過程用液可用的過濾器總表面積☁◕◕▩。流出物↟╃✘│:從加工過程中流出的液體☁◕◕▩。
預過濾器↟╃✘│:在最終過濾器的上游放置的過濾器☁◕◕▩。壓力↟╃✘│:指在每個單位面積所用的力╃•╃◕,通常以psi◕╃•、mbar◕╃•、kPa或kg/cm2表示☁◕◕▩。反壓↟╃✘│:在過濾器或其他裝置的下游使用的壓力☁◕◕▩。壓差↟╃✘│:過濾器的上游進料或流入液和下游流出液之間的壓力差☁◕◕▩。可使用以下術語↟╃✘│:應用壓差◕╃•、可用壓差◕╃•、潔淨壓差◕╃•、不潔淨壓差◕╃•、初始壓差或最大壓差☁◕◕▩。
過濾↟╃✘│:為了使液體穿過多孔介質╃•╃◕,從液體中去除細菌或其它微粒☁◕◕▩。過濾性測試↟╃✘│:使用某種液體進行測試╃•╃◕,以確定過濾器的適用性和尺寸☁◕◕▩。過濾器的效率↟╃✘│:測試過濾器截留微粒的能力☁◕◕▩。常以百分比或分數表示☁◕◕▩。過濾器元件↟╃✘│:基本的過濾器單位╃•╃◕,使用這些過濾器單位裝配濾筒或濾囊☁◕◕▩。
在20世紀60年代膜過過濾器進入市場╃•╃◕,當時認為0.45μm級別的膜為“除菌級”過濾器且成功應用於注射劑的除菌過濾☁◕◕▩。使用serratia  marcescens 作為標準菌對這些過濾器進行確認,確認用於水質量測試的膜.然而在1960年釋出論文中,美國FDA的Frances Bowman 博士發現0.45μm的”除菌過濾的”培養基可受到一種生物的汙染,在每平方釐米104-105以上的挑戰水平下少量的這種生物可反覆穿透0.45μm級別的膜☁◕◕▩。ASTM F 838也由此產生╃•╃◕,這是一種標準測試法╃•╃◕,用於評估除菌級別的膜過濾器☁◕◕▩。
微生物↟╃✘│:一種細菌;是非寄生的生物╃•╃◕,體積較小╃•╃◕,肉眼不可見☁◕◕▩。元件↟╃✘│:與濾筒或濾囊組裝的過濾器元件☁◕◕▩。非纖維釋放↟╃✘│:指不會脫落纖維至濾液中的過濾器☁◕◕▩。微料↟╃✘│:物料結構上的任一離散單位;長度◕╃•、寬度◕╃•、厚度◕╃•、尺寸和外形等質量特性可見☁◕◕▩。
報告中提出的概念與一些工藝有關╃•╃◕,在這些工藝中除菌過濾器的效能是*的╃•╃◕,而且這些概念不能通用於所有過濾工藝(例如╃•╃◕,早期過濾或常規生物負載)☁◕◕▩。這些概念包括但不限於細胞培養基◕╃•、緩衝液◕╃•、無菌工藝中的中間體暫存區◕╃•、集中和最終無菌灌裝☁◕◕▩。
工作組的主要目標是開發一份有關除菌過濾的科學技術報告☁◕◕▩。報告不會對區域的法規要求進行過多的描述╃•╃◕,但是提供了最新的科學建議以供業內人士及制定除菌過濾政策的人員使用☁◕◕▩。這份報告是一份指南性檔案╃•╃◕,其目的不是確立強制的除菌過濾標準☁◕◕▩。
PDA的第26份原始技術報告發表於1998年╃•╃◕,標題為液體的除菌過濾╃•╃◕,其中描述一代製藥科學家和工程師對除菌過濾的使用和驗證☁◕◕▩。由於過濾技術的加強以及製藥行業近期產生了其他的法規要求╃•╃◕,因而對原始報告進行了修改☁◕◕▩。修訂本涉及到了法規檔案◕╃•、標準以及科學出版物╃•╃◕,其中包含更多的細節和支援資料☁◕◕▩。
萃取物↟╃✘│:透過使用人力或施加外力(例如溶劑◕╃•、溫度或時間)從物料上去除的一種成分☁◕◕▩。過濾器↟╃✘│:這種裝置用於從液體工藝流中去除微粒╃•╃◕,液體工藝流由多孔養基和支援性結構組成☁◕◕▩。液體或氣體透過多孔物料╃•╃◕,去除活性和非活性微粒☁◕◕▩。
進口壓力↟╃✘│:進入過濾器的上游的應用壓力╃•╃◕,流入液◕╃•、上游或線路壓力☁◕◕▩。出口壓力↟╃✘│:從過濾器的下游出來的壓力╃•╃◕,流出液或下游壓力☁◕◕▩。
粒子↟╃✘│:與微粒相關╃•╃◕,或以微粒的形式出現☁◕◕▩。滲透性↟╃✘│:在特定壓力和溫度條件下╃•╃◕,液體可透過多孔物的程度☁◕◕▩。氣孔↟╃✘│:液體透過膜的通道/路徑☁◕◕▩。多孔性↟╃✘│:過濾器介質的氣孔容積與總容積的比率☁◕◕▩。
內毒素↟╃✘│:細胞的細胞壁上的脂多糖╃•╃◕,其中最有毒的部分源於革蘭(氏)陰性的生物☁◕◕▩。在注射時╃•╃◕,會引起發熱反應╃•╃◕,從而患者有強烈的反應╃•╃◕,有時這種反應是致命☁◕◕▩。
囊式過濾器↟╃✘│:自含式過濾器裝置或部件☁◕◕▩。筒式過濾器↟╃✘│:使用時需要外罩的過濾器裝置☁◕◕▩。相容性↟╃✘│:在過濾器和過程用液之間沒有不利的互動反應發生☁◕◕▩。
構成物料↟╃✘│:構成過濾器元件的聚合件或其他物料☁◕◕▩。介質↟╃✘│:在過濾過程中╃•╃◕,當液體透過時╃•╃◕,這種多孔物料能截流微粒物☁◕◕▩。膜↟╃✘│:一種薄且帶有微孔的介質╃•╃◕,用於在壓力下從液體流中去除微粒物和微生物☁◕◕▩。
冗餘過濾↟╃✘│:是一種連續過濾╃•╃◕,如果主要除菌過濾器出現故障╃•╃◕,可使用另一個後備除菌過濾器加以支援☁◕◕▩。連續過濾↟╃✘│:使用兩個或更多的具有相同或遞減的孔徑的過濾器一個接著一個連續過濾☁◕◕▩。
擴散流↟╃✘│:在濃度例如氣體壓力差異的基礎上╃•╃◕,已溶解的氣體穿過經液體潤溼後的動作☁◕◕▩。擴散流/順流測試↟╃✘│:確定過濾器完整性的測試☁◕◕▩。
 
過濾器安全性╃•╃◕,選擇用於生物液體的滅菌的一個重要方面是評估過濾器介質和儀器的安全性☁◕◕▩。過濾器生產商會提供過濾器元件的來源和毒性資訊╃•╃◕,包括由動物身上的材料製成的元件的起源☁◕◕▩。
由於根據孔徑來劃分除菌級過濾器的工藝具有有限值╃•╃◕,所以根據細菌截留能力來定義過濾器的等級☁◕◕▩。一般而言╃•╃◕,在規定的條件下╃•╃◕,在有效的過濾器表面積內每平方釐米截留的能力達到的過濾器定義為除菌級過濾器☁◕◕▩。
吸附隔離的作用依賴於在應用過濾條件下過濾器表面化學性質和微粒或微生物的型別☁◕◕▩。諸多不同的操作條件決定了過濾器對微粒的吸附移除能力╃•╃◕,包括應用的壓差◕╃•、流速◕╃•、微粒的數量和與表面張力有關的液體媒介組成◕╃•、PH值和離子強度.在過濾器的驗證過程中必須考慮和了解全部的因素.
過濾器的選擇及其特性╃•╃◕,根據孔徑◕╃•、結構如平板◕╃•、濾囊◕╃•、濾筒和膜的化學性質的不同╃•╃◕,有多種過濾器供使用者選擇╃•╃◕,使用者根據其的使用目的可選擇最合適的一款☁◕◕▩。常用的膜的化學性質包括聚偏二氟乙烯◕╃•、聚碸樹脂◕╃•、聚醚碸◕╃•、尼龍◕╃•、纖維素脂◕╃•、聚四氟乙烯◕╃•、聚酯和聚丙烯☁◕◕▩。不同的化學性質不但可以帶來不同的液流性質和過濾效能╃•╃◕,在以下方面也會有影響↟╃✘│:萃取物和濾出物水平◕╃•、過濾器的熱性質和物理性質以及工藝流的相互作用(透過相容性測試確定)☁◕◕▩。一旦膜的尺寸最終形成╃•╃◕,就要對它的有效過濾面積◕╃•、溫度和壓力的操作限度◕╃•、濾出物及其與將要過濾的產品流的相容性方面進行評估☁◕◕▩。
從視覺上評估動物或細胞培養物對測試物的反應╃•╃◕,並按照預定的毒理安全的可接受標準進行對比☁◕◕▩。這些測試結果通常將作為過濾器驗證指南的一部分☁◕◕▩。
孔徑等級,關於過濾器的等級一直存在著爭議,主要原因是生產商在測量孔徑方面缺乏一致性.透過孔徑等級能夠預測微生物截留或物理完整性試驗值╃•╃◕,或提供不同材質和生產商之間進行對比的有限值☁◕◕▩。
毒性╃•╃◕,過濾器不能將毒性物料帶入液體流☁◕◕▩。過濾器生產商一般按照藥典規定的方法進行標準化測試以確認過濾器☁◕◕▩。這些測試包括將過濾器萃取物或真正的過濾器樣品引入動物或細胞培養系統☁◕◕▩。
除了這些微粒之外╃•╃◕,過濾器也可能是其他汙染物的源頭╃•╃◕,例如╃•╃◕,內毒素◕╃•、有機碳或氧化物☁◕◕▩。潛在源頭可包括在塑膠成分生產◕╃•、生產碎片和構造物料中的表面活性劑◕╃•、潤溼劑和新增劑☁◕◕▩。預沖洗過濾器可減少微粒和汙染物的水平╃•╃◕,在完整性測試之前可作為潤溼過程的一個部分操作☁◕◕▩。
獲取提取液之後╃•╃◕,使用分析方法確定萃取物的總量和性質☁◕◕▩。方法可對個別的濾出物進行分離◕╃•、探測◕╃•、定性和定量☁◕◕▩。這些方法包括反相高效液相色譜法(PR-HPLC)◕╃•、液質聯用(LC-MS)和氣質聯用(GC-MS)☁◕◕▩。
化學相容性╃•╃◕,需對過濾器的化學相容性進行評估以避免潛在的過濾器損壞或改變並避免濾出物或微粒對液體造成汙染☁◕◕▩。化學相容性測試包括對整個儀器的測試╃•╃◕,它依賴於液體◕╃•、過濾溫度和接觸時間☁◕◕▩。由於過濾器和過程用液或溶劑之間有許多化學反應╃•╃◕,由過濾器生產商提供的化學相容性表格常常作為下一步測微粒◕╃•、流量◕╃•、掃描電子顯微照片◕╃•、破裂壓力和膜O形圈厚度☁◕◕▩。
靜態浸泡是在某個溫度下將過濾器浸泡在萃取液中一段時間☁◕◕▩。透過在過濾器中將萃取液再迴圈一段時間也可產生萃取物☁◕◕▩。收集提取液並測試過濾器萃取物的存在☁◕◕▩。
假設萃取物有多個來源和影響因素的數量╃•╃◕,建議使用者使用實際過程用液和同種類型的過濾器進行研究☁◕◕▩。如果藥品與分析方法或藥品的禁止消耗量衝突╃•╃◕,則需使用替代液☁◕◕▩。替代品需與待過濾產品十分接近☁◕◕▩。另一個辦法是使用一些溶液將PH◕╃•、離子效力或真實液體的有機成分的含量進行分類☁◕◕▩。如果使用替代品或歸類法╃•╃◕,應對溶液和萃取條件的選擇原理進行記錄☁◕◕▩。
一旦確定了萃取液(產品◕╃•、替代品或混合液)╃•╃◕,應進行萃取研究以模擬與關鍵變數有關的最差情況下的實際工藝條件╃•╃◕,這些變數有溫度◕╃•、時間◕╃•、PH和預處理(例如沖洗◕╃•、滅菌)步驟☁◕◕▩。可使用靜態浸泡或再迴圈往復運動進行萃取研究☁◕◕▩。
非特定的方法用於對濾出物進行定量和界定☁◕◕▩。這些方法包括非揮發性雜質(NVR)和TOC☁◕◕▩。透過揮發溶質和稱量殘渣來確定NVR☁◕◕▩。不包括揮發性濾出物在內╃•╃◕,NVR可對所有的非揮發性和許多半揮發性有機物定量╃•╃◕,提供萃取物的總量估值☁◕◕▩。TOC只能與不含碳的萃取液一同使用☁◕◕▩。
吸收性是產品結構粘在膜上且會影響產品的成分和濃度☁◕◕▩。吸收性過濾器材料包括膜◕╃•、硬體和支撐材料☁◕◕▩。流量◕╃•、產品濃度◕╃•、接觸時間◕╃•、貯藏濃度◕╃•、溫度和PH是能夠影響吸收性水平的部分因素☁◕◕▩。
可從過濾器生產商處獲取萃取物資料或由過濾器使用者產生資料☁◕◕▩。資料一般應包括在工藝條件下在實際的配方中使用過濾器時的萃取物的全面清單☁◕◕▩。如果有可能╃•╃◕,若在灌裝之前的最後一個生產步驟為無菌灌裝╃•╃◕,則應對濾出物進行評估☁◕◕▩。
由於單一測試不能探測出微小的不相容╃•╃◕,建議結合這些方法進行測試☁◕◕▩。
其他方法諸如傅立葉變換紅外光譜學(FTIR)和核磁共振(NMR)可有效確定隔離開的經濃縮的濾出物☁◕◕▩。除了確定過濾器萃取物的性質和數量之外╃•╃◕,可透過一些常規生物反應測試對安全性進行評估☁◕◕▩。對過濾器提取物和成分進行測試以證明它們不會對測試物件產生不良反應☁◕◕▩。
 
對於這些工藝來說╃•╃◕,應在足夠的濃度中且在實際的工藝條件下╃•╃◕,包括接種時間◕╃•、壓力◕╃•、流量和其他關鍵變數(如溫度)╃•╃◕,使用挑戰生物對產品直接接種☁◕◕▩。
證明能夠透過0.45μm級別的膜是對每個挑戰的陽性控制╃•╃◕,由此可證實挑戰微生物的尺寸☁◕◕▩。在標準培養條件下生長(參見6.5)的生長的B.diminuta 可穿透在高挑戰水平(通常≥107)下的少量0.45μm級別的膜☁◕◕▩。在有些情況下╃•╃◕,B.diminuta並不能代表最差情況☁◕◕▩。如果選擇了不同的挑戰生物╃•╃◕,應提供有檔案記錄的原理☁◕◕▩。
6.6-1反應了在為特定過濾器和產品/工藝組合選擇相應的驗證計劃時應考慮的關鍵步驟☁◕◕▩。
在水浴中有空泡形成對分散細菌細胞有效╃•╃◕,而不使其失去活性☁◕◕▩。
如果使用壓力對過濾進行調節╃•╃◕,挑戰測試壓力應至少與最大工藝壓力相等☁◕◕▩。若在檔案開發過程中出現了有關測試方法的可接受性的問題╃•╃◕,最好向相應法規部門進行諮詢☁◕◕▩。
培養物的維護和挑戰準備╃•╃◕,從美國標準菌庫以凍幹形式獲取B.diminuta ATCC 19146☁◕◕▩。在按照ATCC指導重組微生物之後╃•╃◕,按照標準微生物慣例在適當的培養基上冷藏或冷凍☁◕◕▩。
如果其他培養基和培養方法可生產出單一的◕╃•、單分散細胞╃•╃◕,且這些細胞能夠穿透0.45μm的膜過濾器╃•╃◕,那麼它們對B.diminuta的配製同樣有效☁◕◕▩。
非滅菌工藝和液體╃•╃◕,除菌過濾器的微生物截留力驗證的守選方法是使用挑戰微生物對產品直接接種☁◕◕▩。這可用於那些不受到產品或加工條件的滅菌影響的產品和過程用液☁◕◕▩。
應對其培養方法進行驗證╃•╃◕,使用光學顯微鏡篩查細菌挑戰培養物的衝擊性☁◕◕▩。如果發現其具有衝擊性╃•╃◕,在裝滿涼水的超聲清潔浴中浸泡培養物10分鐘可以分散攻擊物☁◕◕▩。
應制定用於挑戰研究的工藝隔離種群的儲存條件☁◕◕▩。
應將流動率調整至每個單位面積的相應流速╃•╃◕,表示為<ml/min>/cm2☁◕◕▩。
SLB和FCP這兩個標準技術適用於B.diminuta的配製和維護以進行細菌挑戰測試☁◕◕▩。這兩種方法對生產出直徑約0.3-0.4μm且長度約為0.6-1.0μm的B.diminuta混懸液☁◕◕▩。
主營產品↟╃✘│:電壓擊穿試驗儀╃•╃◕,介電常數介質損耗測試儀╃•╃◕,體積表面電阻率測試儀╃•╃◕,海綿泡沫落球回彈試驗儀╃•╃◕,介電常數測試儀╃•╃◕,體積電阻率測試儀╃•╃◕,海綿泡沫壓陷硬度試驗儀╃•╃◕,介電擊穿強度試驗儀╃•╃◕,橡膠塑膠滑動摩擦磨損試驗機╃•╃◕,耐電弧試驗儀╃•╃◕,毛細管流變儀╃•╃◕,自動進樣器╃•╃◕,電氣強度試驗機╃•╃◕,歡迎來電諮詢☁◕◕▩。
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